七国反，景帝即以周亚夫将兵平叛。出兵前，周亚夫对景帝分析说:“楚兵剽轻(勇猛轻捷)，难与争锋。愿以梁委之(让梁国与之相拼)，绝其粮道，乃可制”。景帝十分赞同。周亚夫原计划从长安出发，击函谷关，走殺、渑，至洛阳。当行至霸上时，当地人赵涉献策:“吴王素富，怀辑死士久矣。此知将军且行，必置间人于觳、渑陀狭(险道)之间。且兵事上神秘，将军何不从此右去，走蓝田，出武关，抵洛阳，间不过差一二日，直入武库，击鸣鼓。诸侯闻之，以为将军从天而下也”。周亚夫立即改变进军路线，按赵涉的建议，到达洛阳，派兵迅速抢占荥阳要地。控制了洛阳的武库和荥阳的敖仓，堵住了叛军西进的门户，为胜利奠定了基础。

        周亚夫进至洛阳后，立即派兵剿灭了骰、渑间的吴楚伏军，勾通了长安到洛阳的交通补给线，保障了侧背的安全，随后率军抵淮阳。原周勃部下邓都尉建议道:“吴兵锐甚，难与争锋。楚兵轻，不能久。方今为将军计，莫若引兵东北，壁昌邑，以梁委吴，吴必尽锐攻之。将军深沟高垒，使轻兵绝淮泗口(今江苏淮阴西，泗水入淮之口)，塞吴饷道。彼吴梁相敝而粮食竭，乃以全强制罢极，破吴必矣”因。这个计策与周亚夫不谋而合。于是，周亚夫在昌邑(今山东金乡西北)南筑垒坚守，同时派出轻兵断绝吴军粮道。大将军窦婴也已进占荥阳，与各路军相互策应。汉军完全占据了战略上的主动。

        此时吴楚军仍在梁地搏杀，棘壁(今河南永城西北)一战，大败梁军，梁军被歼数万，此后连战连捷，迫使梁军退守都城睢阳(今河南商丘西南)。吴楚军日夜攻打睢阳，梁王几乎不支，数次遣使向周亚夫求救，甚至上告景帝，让景帝施加压力，但周亚夫坚持不发一兵一卒往救，迫使梁王拼全力与吴楚军决战，终于挫败叛军攻势。吴楚军久攻睢阳不下，转而西向，但仍无法突破梁军的防守。周亚夫见吴楚军消耗甚大，攻势已弱，遂将主力推进至下邑(今安徽砀山东)，直接威胁吴楚军的退路。吴王急忙调转兵力进攻下邑，寻求汉军主力决战，但周亚夫仍坚壁不出，使吴楚军寻战不得，无计可施。此时吴楚军兵疲粮尽，军心已乱，士兵成批逃亡，吴王不得不下令撤军。周亚夫见时机已到，挥军追击，吴楚军一触即溃，无法抵敌。楚王刘戊见大势已去，被迫自杀。吴王刘濞丢掉大军，率数千残兵乘夜逃过长江，投奔东越，企图作最后的挣扎。周亚夫出千金悬赏刘濞，同时派人向东越王晓以利害。东越王见刘濞败局已定，遂以劳军为名，诱骗刘濞出营杀之。吴楚起兵反汉，历时3个月，至此完全失败。