清军在以主力镇压农民军的同时，也着手进行了消灭南明的准备。政治上，清廷实行满汉地主阶级联合统治的政策，以收揽人心，稳定局势。军事上，在刚刚占领的河北、山东、山西等地建立起进攻南明的战略基地，还将关外积蓄的粮草运往关内，初步解决了继续进军的粮饷供应问题。清军又补充八旗兵力，增设以明降军为主体的绿营军队，分驻各地。一切准备就绪后，即开始东征。

        顺治二年(1645年)三月，由西安回师江南的清军多铎部从虎牢关(今河南荥阳汜水镇)分兵三路，攻占弘光政权在中原的统治中心归德，所过州县，望风而降。四月初九，清军由归德分成两路，一路由多铎率领，进攻亳州，指向淮南，一路由都统准塔率领，进攻砀山、徐州，指向淮北。当时，南明督师大学士史可法因为许定国降清，被迫退保扬州。而江北诸镇正在抵御左良玉声讨马士英、阮大铖的军事进攻。清军乘明军大打内战之际，长驱直下，渡过淮河。十八日，包围扬州。

        扬州此时已是孤城一座，而且兵力单薄，史可法决定凭城固守。围城战期间，多铎七次致书史可法劝降，均遭拒绝。二十一日，总兵李栖凤、监军副使高歧凤出城投降，守城力量更为薄弱，史可法率四千亲军，坚守西门。二十五日，清兵以炮攻城，破西北角，城陷，明军在巷战中英勇抵抗，全部牺牲。史可法被俘后，拒绝多铎亲自劝降，壮烈殉国。清兵占领扬州后，纵兵杀掠十天，居民死伤数十万，城市被毁，史称“扬州十日”。

        五月初，清军从瓜洲渡江，明军长江以南防线全部瓦解。镇江被占后朱由崧逃往芜湖。十五日，南京留守官员开城降清，历时一年的弘光小朝廷遂告灭亡。朱由崧于一周后为叛将刘良佐俘献清营，第二年在北京被杀。

        清军占领南京，不仅埋葬了最有可能复兴明朝的一个政权，而且为在江南继续扩大领土，统一全国奠定了基础。不久，内院大学士洪承畴代替多铎，赴南京总督军务，加强政治招抚。博洛、李成栋、刘良佐等率清军进攻杭州，一路上，南明地方官员纷纷投降。六月十三日，潞王朱常涝在杭州投降。与此同时，阿济格在湖北镇压大顺军主力后，沿江东进。沿途受降明军左梦庚、金声桓部三十六营共十几万军队，既而南下，占领南昌等城。至此，江南大片为清军所有。